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前356年7月20日，亚历山大出生在马其顿首都派拉。亚历山大在马其顿的成长受荷马《伊利亚特》及其中人物阿喀琉斯和传说人物海格力斯影响。亚历山大小的时候，腓力二世聘请了希腊哲学家亚里士多德做他和其他马其顿贵族子弟在米埃札的导师。普鲁塔克记载，前344年，12岁的亚历山大看到一匹被他人认为不能驯服的马，名字叫布西发拉斯。他只是柔和的对马说了几句话便成功地驯服了那匹马。
前340年，腓力二世出战拜占庭城邦的时候，16岁的亚历山大代父统治马其顿，并率领部队镇压马其顿北部的起义，建立了城市。真正的挑战发生在公元前338年，这一年由于腓力在拜占庭的受挫，希腊城邦中产生了反马其顿的大叛乱，为此雅典和底比斯两大城邦结成了同盟准备随时对抗腓力。腓力不可能漠视这个行动，于是双方展开了一场决定希腊命运的战役——喀罗尼亚战役。这次战役中亚历山大发挥极其重要的作用，他作为联军的左翼总指挥瞅准时机果断的突入联军的缝隙，全歼了闻名希腊的最强战队底比斯圣队，并且从背后直接打击了敌人，致使马其顿人获得了极为关键的胜利，此年亚历山大才18岁，他的天才却展现无疑。
前337年，腓力二世与奥林匹亚丝离婚，随后娶了马其顿贵族阿塔鲁斯的侄女克丽欧佩特拉。当阿塔鲁斯在腓力二世与克丽欧佩特拉的婚礼酒会上评价说马其顿王室将会有一个合法的继承人时（估计是在暗喻小老婆克丽欧佩特拉的孩子将会代替亚历山大成为王国继承人），亚历山大回答：“那么我呢，你这卑鄙的人，你把我当成什么了，一个杂种吗？”说完便把酒杯向他扔去。当腓力扶着他的侍卫阿塔鲁斯站在椅子上向亚历山大抽剑时，生气的他因为醉酒站不稳而在椅子上摔倒了。亚历山大向他嘲弄道：“你们瞧啊！一位准备从欧洲横扫小亚细亚的国王，却连一张椅子都跳不过去。”
被腓力驱逐后，亚历山大与奥林匹斯回到奥林匹亚的娘家伊庇鲁斯，然后自己继续前往伊利里亚，在马其顿他原来安稳的继承权受到质疑。短期之后腓力派使者召回亚历山大，与他和解。前336年，腓力二世在埃格举行的女儿克丽欧佩特拉和伊庇鲁斯的亚历山大一世的婚礼，被皇家保镖保萨尼阿斯刺杀身亡。其策划没有最终的解答，奥林匹亚丝因对此公开表示喜悦，以及和凶手伊庇鲁斯有联系而被怀疑。亚历山大代表指责此事为波斯国王大流士三世所指使，后来以此为向波斯进攻的理由。此外，也有人说，每当亚历山大得知他的父亲征服了一块地，就会哭着说：“难道父亲没有留下一点儿的土地给我征服？”
但是亚历山大此后的地位并不牢固，因为他的母亲奥林匹亚斯和他的父亲腓力二世发生了矛盾，原因是腓力爱上了阿塔拉斯的女儿克丽奥佩特拉。亚历山大不可能不对这个事情产生反感，在一次聚会上他甚至直接和腓力产生了矛盾，险些被腓力所杀，此后他不得不逃出马其顿，去了北方的伊里利亚暂避风头。腓力的亲信和朋友科林斯人迪马拉图斯结束父子对峙的局面，他善意的提醒腓力这样可能的风险，理智的腓力接受了。其后腓力和亚历山大的矛盾并没有完全缓和，但是突然的，在腓力二世参加其女儿的婚礼时，被他的旧友保萨尼阿斯刺杀身亡，亚历山大的时代来临了。
20岁的亚历山大被马其顿军队中的重臣兼外交家的安提帕特推举为新国王。利用在佩拉的优势，他通过腓力二世的葬礼和减少税收的政策赢得了马其顿人民和军队的支持。他以参与腓力二世的暗杀的罪名处死埃罗普斯的两个儿子，当时被腓力派遣东征于小亚细亚的阿塔拉斯。同有继位权的阿明塔斯则以策谋颠覆亚历山大的罪名被处死。奥林匹娅斯则杀了克利奥帕特拉和她的也有继位权的儿子，亚历山大成为了马其顿王族中唯一健全的男性继承人。
被迫与腓力结盟的雅典和仇恨腓力二世的底比斯把腓力二世被刺看作是重新赢得独立的机会，开始展现出了不稳定的迹象。为了赢得希腊同盟的承认，前336年末，亚历山大带领军队采取表面同意议和，却暗度陈仓的策略进入原被腓力二世统治的特萨利，他被承认为特萨利新的世袭统治者。亚历山大之后南下，使得底比斯投降，雅典也再次臣服。
当亚历山大登位时，马其顿的国库紧缺。前335年，在科林斯重新得到除斯巴达之外的希腊城邦同盟支持的亚历山大出征马其顿北部色雷斯，为东征小亚细亚稳固北部防线，并报复公元前338年当地特里巴利部落对腓力二世部队的偷击和战利品的盗窃。在多瑙河打败特里巴利后，他进军并打败威胁马其顿西北的伊利里亚，补正了腓力二世执政时的重要失败。
与此同时，雅典和当地强权底比斯，把亚历山大死于多瑙河的谣言看作新的机遇。底比斯再次起义后，亚历山大从伊利里亚不经马其顿只用14天便到达底比斯。他与希腊同盟国彻底摧毁了底比斯，消除了威胁马其顿的三大希腊势力之一（其余为雅典、斯巴达），把其国境分给盟国，并把大部分底比斯邦民售为奴隶。军事支持（但军队尚未过国界的）底比斯的其国领袖阿卡狄亚随之处死，未军事支持底比斯而已被港口封锁的雅典随后也放弃抵抗。不到2年内，亚历山大就稳固了他在希腊的地位，并且给予了所有反对他的人一个下马威，此后他东征时，他的后方只发生过一次有规模的骚乱。
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